A série, sobre jovens estudantes das escolas de elite (Constance Billard - para moças -, e St. Jude’s - para rapazes), no Upper East Side de Manhattan em Nova York, segue Serena van der Woodsen (Blake Lively) a partir do seu retorno à cidade após fugir e ter se mantido fora do alcance de amigos e conhecidos. Os acontencimentos e histórias de cada personagem são narrados por uma anônima (voz por Kristen Bell), que atendendo pelo pseudônimo "Gossip Girl" (A Garota do Blog, em português) é autora do blog homônimo. Surpresa com a volta da melhor amiga, Blair Waldorf (Leighton Meester) se contenta excluindo socialmente e mantendo distância de Serena depois da perda de contato durante sua ausência. O círculo jovem é completado pelo namorado de Blair, Nate Archibald (Chace Crawford) e seu amigo de infância, Chuck Bass (Ed Westwick), e os irmãos até então "apagados" Dan Humphrey (Penn Badgley) e Jenny Humphrey (Taylor Momsen), além da amiga de infância de Dan, Vanessa Abrams (Jessica Szohr). Fazendo parte da trama há também o irmão de Serena, Erik (Connor Paolo), sua mãe Lily van der Woodsen (Kelly Rutherford); e Rufus Humphrey (Matthew Settle), separado de sua esposa Alison (Susan Misner), pais de Dan e Jenny.
